磺胺类药物在临床上已经应用多年，作为第一个引用入药理学领域的有效抗菌剂，在抗细菌、抗真菌、抗寄生虫、抗肿瘤、抗氧化方面发挥着重要作用。
研究过程
磺胺类药物的抗菌活性首次被报道是在GerhardDomagk于年题为“对细菌感染的化学疗法的贡献”的出版物中。他观察到的该化学物质最初是由Mietzsch和Klarer在年合成的，并且以含有偶氮基团(–N=N–)的化合物为基础。这种物质是4-[(2,4-二氨基苯基)偶氮]苯磺酰胺，商业名为Prontosilrubrum。
通过他的研究，Domagk发现，通过对溶血性链球菌的体外测试，这种偶氮化合物没有显示出抗菌活性，而溶血性链球菌是一种在当时与败血症密切相关的病原体。然而，通过体内评估证明，Prontosilrubrum显示出选择性抗菌作用，从而延长了受感染动物的存活时间。尽管在那个时代取得了优异的成绩，Prontosilrubrum的作用方式仍然不确定。但Domagk的发现的贡献加强了具有抗菌活性的新型磺胺衍生物的研究，使作者在年获得了诺贝尔生理学或医学奖。
Woods于年提出了磺胺类药物的抗菌作用模式，他认为在体外试验中对氨基苯甲酸（p-aminobenzoicacid，PABA）和磺胺之间存在竞争关系，因为它们的结构相似。
Woods发现磺胺抑制细菌生长，而且这种抑制作用可以通过添加含有对氨基苯甲酸（一种细菌菌落生长因子）的酵母提取物来逆转。Selbie也观察到了这种竞争性拮抗作用，他在他的工作中报道了磺胺抗菌作用在给予对氨基苯甲酸后被拮抗。Tréfou?l等人的工作对于理解目前已知的内容非常重要：观察到的抗菌作用是由于偶氮还原酶促进了生物活化，该酶促进了偶氮基团（-N=N-）还原为氨基基团（–NH2），有效地生产磺胺类药物，它是磺胺类抗菌化合物的前体物质。
在评估了磺酰胺衍生物的构效关系后，Seydel指出，具有特定方向的氨基和磺酰胺取代基的芳环，对于生物活性是必不可少的。
为了优化磺胺类药物的理化和药理特性，已经进行了其他官能团的结构修饰或插入，通常在R2取代基团中。最有益的取代基被认为是芳环或杂环。取代基R1最好不被取代，尤其在酰胺、亚胺和偶氮化合物的情况下，因为它们将在体内转化为氨基。
病理生理
磺胺类药物是对氨基苯甲酸(PABA)的竞争性拮抗剂，也是二氢膦酸合酶（dihydropteroateSynthase，DHPS）的底物。根据Richey等人的说法，DHPS酶负责催化PABA与7,8-二氢蝶啶焦磷酸（7,8-dihydropteridinepyrophosphate，DHPP）缩合，形成7,8-二氢蝶呤（7,8-dihydropteroate，DHP），这是四氢叶酸（tetrahydrofolicacid，THF）和细菌叶酸生物合成的基本步骤。
叶酸的生物合成途径存在于细菌、植物和单细胞真核生物中，但在哺乳动物中不存在，这迫使它们通过摄入食物来获取叶酸（维生素B9）。因此，磺胺类抗菌化合物可以更好地归类为“抗代谢物”，因为它们可以阻止微生物发育所需成分的生物合成。在没有叶酸的情况下，细菌无法进行细胞分裂，因此，磺胺类药物表现出抑菌而非杀菌作用。
磺胺类药物通常与二氢叶酸还原酶（theenzymedihydrofolatereductase，DHFR）的抑制剂联合使用，例如甲氧苄啶（trimethoprim）。这种在临床上广泛使用的组合有助于治疗最常见的细菌感染，如尿路感染、结膜炎、耳部感染、急性鼻窦炎、慢性支气管炎、败血症和细菌性脑膜炎——尤其是对青霉素敏感的患者。它还有助于预防和治疗免疫功能低下和移植患者中由卡氏肺囊虫微生物引起的肺炎。
合成与理化性质
磺酰胺衍生物可以通过多种方式合成，最传统的方法是氨（或伯胺和仲胺）与磺酰氯的反应。该机制通过氨基衍生物与苯磺酰氯中的硫原子亲核加成，然后消除离去基团。存在于介质中的路易斯碱如吡啶，捕获带正电荷的氮质子，然后形成磺酰胺衍生物。
磺胺类(–SO2NHR–)是弱酸，与磺胺氮的去质子化有关，这是由πS=O键产生的电子撤回效应和随后通过共振效应形成的共轭碱（磺胺酸盐）的稳定化导致的。
抗菌磺胺类药物通常也有一个碱性基团（4-氨基），使分子具有两性特征。这一特性意味着磺胺类药物有两个pKa值。pKa1值在2-2.5之间与质子化氨基相关，而pKa2值在5-8之间与磺酰胺基团相关。因此，磺胺类药物在pH值高达2时带正电（阳离子形式），pH值在2-5之间时呈中性形式，pH值≥5时带负电荷（阴离子形式）。
Bell和Seydel等人的工作将不同N1-单取代磺酰胺的酸解离常数（pKa）与其抑菌活性相关联。两位作者都观察到发现的生物作用与磺酰胺基团的酸度之间存在直接关系，酸性越强的物质活性越大。这种酸度的增加是由于与磺酰胺氮相连的取代基团的电子去除作用，这就是磺酰胺基团必须被单取代的原因。Bell等人还提出，从4-氨基基团的基本解离计数（pKb）的评估来看，该基团的碱性在抗菌作用中变得重要，因为碱性物质越少活性越高。
KumlerHalverstadt和KumlerStrait提出了另一个与磺胺类药物抗菌活性增加有关的因素。他们的发现表明，由于氨基中氮的非结合电子对的共振效应，4-氨基与芳香环具有共面性。Soriano-Correa等人进一步证明，磺胺类药物的抑菌作用与胺和磺酰胺氮原子之间的物理、化学和结构特征密切相关。
Mengelers等人也证实了生物活性增加与N1-单取代磺胺酸度增加之间的相关性。结果表明，引入具有负电性和吸电子作用的基团有助于增加酸度，从而增加抗菌活性，正如磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole）一样，磺胺甲恶唑是对抗胸膜肺炎放线杆菌（Actinobacilluspleuropneumoniae）的最具活性的化合物。作者还证明了由LogP表达的亲脂性的增加有利于所发现的活性。亲脂性是生物活性物质的重要参数。低溶解度和渗透性是候选药物分子开发过程中失败的主要原因之一。
由于它们在水中的溶解度低，磺胺类药物通常以钠盐的形式给药。大多数含有磺酰胺基团的药物口服吸收良好，并且分布于全身，包括中枢神经系统，因为它们能够穿过血脑屏障。然而，与磺胺相连的取代基的性质会改变物质的溶解度，导致吸收和排泄的速度不同。研究表明，磺胺类抗菌化合物具有很高的肾脏浓度，因此是治疗尿路感染的理想选择。然而，磺胺类药物及其代谢产物在尿中的溶解度较低，会对肾组织造成结晶尿和血尿等有害影响。
根据给药类型和在肠道中的吸收潜力，磺胺类抗菌化合物可分为三组。“口服吸收”的参数包括通过肠道吸收的好和坏的磺胺类药物。吸收较好的是各种感染性疾病中常用的药物。根据半衰期的不同，还可分为短效如磺胺异恶唑（sulfisoxazole）、中效如磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole）和长效如磺胺多辛（sulfadoxine）。
另一方面，通过肠道吸收率低的磺胺类药物用于治疗结肠和盲肠区域特定的感染，如柳氮磺吡啶（sulfasalazine），它是一种前体药。在体内存在偶氮还原酶的情况下，柳氮磺吡啶中的偶氮键被裂解，释放出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，它们是对肠道感染产生药理活性的两种物质。最后，还有局部作用的磺胺类药物，如银磺胺嘧啶（silversulfadiazine）。
抗菌磺胺类药物的生物转化主要发生在肝脏中，通常涉及氨基N4氮原子的氧化和乙酰化反应（第一阶段）以及葡萄糖醛酸（第二阶段）与磺胺类药物N1氮原子的共轭反应。无活性的N-乙酰化代谢物随尿液排出体外，而N-羟基化代谢物可能会经历连续氧化，产生有*的亚硝酸中间体（-N=O）。然而，该中间体通过与谷胱甘肽结合而失活。
磺胺类药物的其他药理活性
抗肿瘤活性已有不同作用机制的各种研究。包括抑制碳酸酐酶、基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰酶，诱导细胞周期阻滞在G0/G1期、G1/S和G2/M期、细胞骨架解体、通过调节MAPKp38通路抑制恶性细胞的迁移与侵袭和抑制核NF-Y转录。
其他生物活性包括：抗炎、镇痛，抗血管生成,抗青光眼，抗病*，抗疟药，抗菌药，利尿剂，降血糖药，抗高血压药，抗惊厥药，抗原生动物，抗克氏锥虫，作为碳酸酐酶抑制剂和糖原磷酸化酶，5-羟色胺5-HT1D受体激动剂，胆固醇酰基转移酶抑制剂等。
磺胺类药物的副作用包括过敏、皮疹，可能与苯胺结构（4-氨基）相关的*性有关。磺胺代谢物4-羟基氨基苯磺酰胺（4-hydroxylaminobenzenesulfonamide，4-HABSA）在肾脏中形成。有人提出，4-HABSA在体外大鼠肾损伤中起重要作用。已知磺胺药物具有低水溶性，并且在面对脱水时可能在肾小管中沉淀。磺胺治疗的一个主要副作用是在尿液收集系统中发生结晶。磺胺结晶可导致随后的阻塞性肾病。磺胺类药物由于药物结晶，可进一步使尿路结石相关问题复杂化。然而，一般而言，较高的尿液pH值会显着增加磺胺类药物的溶解度及其诱发结石的能力。这种潜在的严重并发症可以通过保守治疗轻松控制。临床医生应该意识到这种并发症，因为随着越来越多的患者接受磺胺类药物治疗，预计这种并发症会更频繁地发生。
解读文献
[1]Azevedo-BarbosaH,DiasDF,FrancoLL,etal.FromAntibacterialtoAntitumourAgents:ABriefReviewonTheChemicalandMedicinalAspectsofSulfonamides[J].MiniReviewsinMedicinalChemistry,.
[2]MustafaS,AlsughayerA,ElgazzarA,etal.Effectofsulfadrugsonkidneyfunctionandrenalscintigraphy[J].Nephrology,,19(4):-.
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