文章来源：《临床与微生物》
执笔人：杨智新加坡国立大学药学系耶路撒冷希伯来大学医学院药学博士
耐药革兰阴性菌感染严重威胁公共卫生安全[1]。目前治疗这类感染的常用药物大多数已经在临床上广泛应用了数十年，在长期选择压力下，多种耐药机制的出现，如β-内酰胺酶的产生、药物外排泵高表达、膜孔蛋白丢失等，极大地限制了这些抗菌药物的临床应用[2]。此外，抗菌药物的安全性问题也为药物的临床使用带来挑战，开发针对多重耐药病原菌感染的新型抗菌药物迫在眉睫。
β-内酰胺类是最常用的抗菌药物，革兰阴性菌和部分革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶水解β-内酰胺环引起这类抗生素失活[3]。β-内酰胺酶抑制剂是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。按照β-内酰胺酶的底物等特征可以将β-内酰胺酶分为青霉素酶、头孢菌素酶（AmpC）和碳青霉烯酶等。另外，β-内酰胺酶也可以根据活性基团分为丝氨酸酶和金属酶两大类[4]，常见β-内酰胺酶分类详见表1。国内外已上市的β-内酰胺酶抑制剂包括克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦（Relebactam）、法硼巴坦（Vaborbactam）等。其中克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A类β-内酰胺酶。雷利巴坦和阿维巴坦不具有β-内酰胺环结构，法硼巴坦属于硼酸盐类化合物，都可以抑制包括碳青霉烯酶在内的A类和C类β-内酰胺酶。虽然这些药物的出现在一定程度上解决了β-内酰胺类抗生素的耐药问题，针对金属酶和OXA酶（OXA-48可被阿维巴坦抑制）的选择依然非常有限。
表1.常见β-内酰胺酶分类及特点[4]
根据化学结构，在研的β-内酰胺酶抑制剂可分为氧青霉烷类（青霉烷砜类）、二氮杂二环辛烷类（DBO）和硼酸类化合物。目前处于研发阶段的β-内酰胺酶抑制剂见表2。Enmetazobactam（AAI）是他唑巴坦的衍生物，属于青霉烷砜类新型β-内酰胺酶抑制剂。体外实验显示，头孢吡肟/Enmetazobactam对产A类、C类和D类β-内酰胺酶耐药菌有效，但对产VIM的肠杆菌目细菌作用有限[5]。Zidebactam（WCK）是二氮杂二环辛烷类（DBO）β-内酰胺酶抑制剂，可以抑制A类和B类β-内酰胺酶[6]。Durlobactam(ETX)是另一种DBO类β-内酰胺酶抑制剂，可以抑制A类、C类和D类β-内酰胺酶[7]。Nacubactam（FPI-）也是一种新型DBO类β-内酰胺酶抑制剂，同样具有抑制A类、C类和部分D类β-内酰胺酶的活性。美罗培南/Nacubactam对产丝氨酸碳青霉烯酶的肠杆菌分离株和其他多药耐药肠杆菌，包括NDM、KPC、OXA、CTX-M、SHV和TEM等都表现出较好的体外活性[8]。
表2.上市及在研的新型β-内酰胺酶抑制剂抑酶谱
图1.Taniborbactam（VNRX-）的结构
硼酸盐类化合物是另一类重要的在研的β-内酰胺酶抑制剂，其中具有代表性的是Taniborbactam（VNRX-）（图1）。Taniborbactam是一种对金属酶有效的含硼酸结构的β-内酰胺酶抑制剂，展示出很广的抗酶谱，包括A类、C类、D类，甚至B类β-内酰胺酶包括VIM、NDM、SPM-1和GIM-1（但不包括IMP）[9]。Taniborbactam抑制丝氨酸酶（A类、C类和D类）通过硼原子与丝氨酸残基活性位点共价结合，形成四面体结构，从而抑制酶介导的水解。金属酶的抑制则涉及到硼原子与活性锌位点的相互作用，造成活性位点空间缩小[10]。头孢吡肟/Taniborbactam在体外展现出对碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CRPA)的抗菌活性。一项研究证实在株对头孢吡肟和/或美罗培南不敏感的铜绿假单胞菌中，70%在头孢吡肟8mg/L及以下浓度被抑制，85%在头孢吡肟16mg/L及以下浓度被抑制，而对于头孢他啶阿维巴坦和美罗培南法硼巴坦，只有51%和26%的铜绿假单胞菌菌株在各自的折点浓度下被抑制[11]。另一项体外研究显示Taniborbactam显著恢复了头孢吡肟对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌分离株的抗菌活性，包括多种类型的β-内酰胺酶（表2）[9]。I期研究表明Taniborbactam主要以原型经肾脏排泄，长期给药未见蓄积，Taniborbactam和头孢吡肟之间未见药物相互作用[12]。一项全球多中心（包括中国）随机双盲非劣效III期研究对比头孢吡肟/Taniborbactam和美罗培南治疗复杂尿路感染正在进行中。另一个有潜力的硼酸类的β-内酰胺酶抑制剂是QPX-，具有超广谱的β-内酰胺酶抑制作用，与其他酶抑制剂相比，在抗菌谱上有两个重大突破，对鲍曼不动杆菌的D类碳青霉烯酶的有效抑制，包括OXA-23，OXA-24/40和OXA-58，以及抑制B1亚类的各种B类金属β-内酰胺酶，包括NDM，VIM和IMP[13]。该药物目前处于临床I期试验阶段，表4汇总了目前在研的主要药物的研究进展。
表3.头孢吡肟，Taniborbactam和头孢吡肟/Taniborbactam复合制剂对产不同β-内酰胺酶菌株的最低抑菌浓度（MIC）[9]
表4.β-内酰胺酶抑制剂复方制剂上市及研发概况
随着各种新耐药菌的不断出现和播散，细菌耐药问题越来越受到全世界的密切
