曲舒全球复方抗生素长效应的里程碑 [复制链接]

前言

抗菌素后效应（PAE）：细菌与浓度高于MIC的抗生素短暂接触，清除药物后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。

β-内酰胺酶抑制剂后效应（PLIE）：当β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶抗生素合用时，β-内酰胺酶抑制剂会表现出一种后效应，即使酶抑制剂被完全代谢清除，由于其产生的PLIE作用，仍可协同抗生素对产酶菌保持抗菌活性。

PAE、PLIE理论可以指导临床上合理减少给药次数、延长给药间隔时间而不影响疗效，同时对新药开发具有重大的指导意义。

在PAE、PLIE理论指导下，我国自主研发出具有美国发明专利和中国自主知识产权，并被美国FDA所属临床平台批准注册的全球首个长效抗耐药复方抗生素—头孢曲松钠舒巴坦钠，是复方抗生素研发的里程碑事件。

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PAE与PLIE

PAE产生的机理

细胞膜青霉素结合蛋白（PBPs）是细菌细胞壁合成必须的酶，β-内酰胺类抗生素与PBPs结合从而破坏细胞壁的合成，引起细菌膨胀死亡。PAE即代表了细菌再合成PBPs所需要的时间。因此，细菌与浓度高于MIC的抗生素短暂接触，清除药物后，细菌生长仍受到持续抑制。

PLIE产生的机制

PAE现象年已经被发现，但一直未得到重视，年PAE理论才被正式提出。PLIE理论年被首次提出[2]，并陆续被证实[3,4]，但国际上对PLIE的研究及报道仍然很少。

PLIE与PAE原理相似。β-内酰胺酶抑制剂单用时无后效应，但当舒巴坦等β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶抗生素合用时，即使酶抑制剂被完全代谢清除，由于酶抑制剂与β-内酰胺酶产生不可逆竞争性抑制作用，细菌重新组合生成β-内酰胺酶需要一定时间，因此，在此期间，与酶抑制剂合用的抗生素仍然能发挥抗菌作用。

PLIE代表了细菌产生的酶被β-内酰胺抑制剂抑制后，重新产生足够酶以水解β-内酰胺抗生素所需的时间。

酶抑制剂分为可逆和不可逆两种，前者抑制作用与其浓度相关，随着酶抑制剂的代谢，其血药浓度不断降低，抑制作用也会减弱；而后者抑制作用不可逆，不会因血药浓度降低而下降，具有一定的后效应。舒巴坦是不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，此时就不需要考虑抗生素与酶抑制剂的药代动力学特征是否相符，而应将重点放在抗生素与酶抑制剂“药效动力学”是否吻合上。PAE和PLIE恰是药效动力学的有力补充。

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头孢曲松钠舒巴坦钠（2:1）的PAE、PLIE研究

在健康人体内头孢曲松钠（CTZ）的消除相半衰期较长（10.52±1.61h），而β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠（SBT）的消除相半衰期较短（约1h）。这两个半衰期差距较大的药物能否组成复方制剂并获得协同抗菌效果？

近年来有关复合制剂的PAE及PLIE研究越来越多。童明庆教授等对头孢曲松钠舒巴坦钠（CTZ/SBT）PAE、PLIE现象进行研究发现，CTZ/SBT没有PAE，但有明显的PLIE。

研究设置A、B、C三组，表1A为实测CTZ/SBT药代动力学血药浓度—时间曲线，表1B是模拟体内代谢的体外药物浓度改变的三种变化。

A是模拟体内单药CTZ的药代参数；

B是完全模拟CTZ/SBT体内的变化；

C是模拟CTZ的变化并按2：1的恒定比例确定SBT变化。

A、B、C杀菌效果比较

表2、图2、图3的结果显示：

A组（单药CTZ）的杀菌效果很差，受试菌在给药1或1.5h后迅速生长，显示单药CTZ对产生ESBL的细菌基本无效；

B组和C组的杀菌效果均很好，细菌在给药1h之内很快被杀灭；比较B、C的杀菌曲线，课件两组杀菌曲线基本重叠，即两种变化的杀菌效果基本相同，说明尽管B变化中SBT的浓度迅速降低，但并未明显影响杀菌效果。

CTZ/SBT（2:1）β-内酰胺酶抑制剂后效应（PLIE）

以产ESBLs大肠埃希菌为受试菌，10MIC为冲击浓度，测定CTZ/SBT复方制剂的PAE和PLIE见表5和图10，有图可见CTZ/SBT（2：1）没有PAE，但有明显的PLIE。

研究结论

通过对CTZ单方和复方的PAE、PASME和PLIE研究，童明庆教授团队发现，CTZ本身没有抗生素后效应，但当CTZ和SBT组成复方制剂后，具有明显的亚抑菌浓度后效应（PASME）。其PLIE随着冲击浓度增高而增高，当冲击浓度达10MIC时，PLIE可超过6.5小时。这一发现与国际上提出的PLIE理论相吻合。即当β-内酰胺酶抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合用时，会表现出一种后效应，这种后效应不是抗生素本身产生的后效应，而是由β-内酰胺酶抑制剂产生的。即使酶抑制剂被完全代谢清除，由于其产生的PLIE作用，仍可协同抗生素对产酶菌保持抗菌活性。

因此，尽管SBT的半衰期较短而早于CTZ从体内消除，但其药效仍然在起作用（持续作用）。CTZ/SBT（2：1）借助于复方制剂的PASME和SBT的PLIE，使复方制剂中头孢曲松钠在舒巴坦较早被清除的情况下仍然具有较好的抗ESBLs产生菌的活性。

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PAE与PLIE的临床意义

以往抗菌药物的临床应用评价主要依据血药浓度、半衰期、清除率及组织分布等药代动力学参数，并且强调血药浓度要超过MIC时，才能使细菌停滞生长，当血药浓度低于MIC时应再次给药，尤其是半衰期短，消除快的药物要一日多次或连续给药。

PAE理论的提出向这种传统的给药模式提出了挑战，国内外多个实验室对多种复方抗生素试验结果证明：β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方在整个用药期间，当酶抑制剂的血清浓度小于抑制酶对抗生素水解最小浓度时，抗生素仍能保持有效的抗菌活性。

这一理论可以指导临床上合理减少给药次数、延长给药间隔时间而不影响疗效，尤其对肝肾功能不良、需长期使用抗生素的患者非常必要。

PAE、PLIE等理论的提出不仅有助于指导临床用药，对新药的开发也有一定指导意义。基于传统的药代动力学指导思想提出的复方药物组方原则是：复方药物组分中的各成分药物代谢动力学特征基本相近。但对于抗菌药物，由于PKE及PLIE的存在，虽然抗生素与酶抑制剂药代动力学特征不吻合，但两者间却可以有很好的药效动力学，因此传统药代理论原则应用在“不可逆β-内酰酶抑制剂复方抗生素”组方上是否妥当应值得商榷。

基于PKE、PLIE理论，头孢曲松作为长效抗生素，与半衰期较短的舒巴坦组成复方制剂，具有更佳的协同作用。

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国家Ⅰ类新药头孢曲松钠舒巴坦钠

—复方抗生素的重大突破

头孢曲松是三代头孢类抗生素中的长效抗生素药物，对于大肠杆菌、克雷白杆菌、粘质沙雷菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌有强大的抗菌作用，具有广谱、高效和作用持久的特点。

在PAE、PASME、PLIE理论指导下，我国自主研发的具有美国发明专利和中国自主知识产权，并被美国FDA的临床平台批准注册的注射用头孢曲松钠舒巴坦钠，于年提高质量标准后由国家食品药品监督管理局作为Ⅰ类新药批准在中国上市，是经过许多科学家和院士等科研人员长达20年的临床前和临床以及临床后科学研究出来的国家重大创新药，是治疗鲍曼、淋球菌、奈瑟菌感染，儿童耐药性脑膜炎一线治疗推荐药物，并获得中国、美国发明专利。

美国感染病学会IDSA：支持头孢曲松舒巴坦用于治疗复杂性尿路系统感染和急性肾盂肾炎

感染病领域全球最权威的学术组织之一，美国感染病学会（IDSA）所主办的《传染病公开论坛》期刊年8月21日发表文章，头孢曲松舒巴坦EDTA在人的临床试验中治疗泌尿系统感染与美罗培南达到非劣效。结果支持头孢曲松舒巴坦EDTA替代碳青霉烯抗生素用于治疗耐药性革兰氏阴性菌引起的复杂性尿路系统感染和急性肾盂肾炎。

我国原研Ⅰ类新药“注射用头孢曲松钠舒巴坦钠”是国家重大创新药，美国发明专利产品。按PLIE理论，主药半衰期长的复方可能疗效更优，头孢曲松钠舒巴坦钠作为国际首创的特殊配比酶抑制剂，因其主药与抑制剂血药浓度不同步而疗效显得更有临床价值，在临床治疗中体现出高效的协同作用，已成为目前临床应对耐药菌感染的重要药物。

参考文献（上下滑动查看）

1.倪芳,童明庆.β-内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺抗生素后效应的影响[J].药品评价,,2(5):-.

2.ThorburnCE,MolesworthSJ.Post-beta-lactamaseinhibitoreffect(PLIE):anovelaspectoftheactivityofclavulanicacidinantibacterialtests.Programandabstractsofthe32ndInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy[J].AmericanSocietyforMicrobiology,Washington,D.C.

3.ThorburnCE,MolesworthSJ,SutherlandR,RittenhouseS.Postantibioticandpost-beta-lactamaseinhibitoreffectsofamoxicillinplusclavulanate[J].AntimicrobAgentsChemother.,40(12).

4.LavigneJP,BonnetR,Michaux-CharachonS,etal.Post-antibioticandpost-lactamaseinhibitoreffectsofceftazidimeplussulbactamonextended-spectrum-lactamase-producingGram-negative

bacteria[J].JAntimicrobChemother,;53(4).

5.MackenzieFN,GouldIM.Thepost-antibioticeffect[J].JournalofAntimicrobialChemotherapy,,32:-.

6.韦龙静，童明庆，李庆平等.头孢曲松一舒巴坦复方剂对产ESBLs大肠埃希菌持续效应的研究.中国感染与化疗杂志，2D08，8（6）：-.

7.吴巧稚，王霆.β-内酰胺类抗生素及其复方的后效应研究进展.

8.童明庆等.头孢曲松钠舒巴坦钠(2:1)复方制剂处方合理性研究报告.

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